皮肤病免疫治疗重要突破:局部免疫调节剂与生物制剂

皮肤病(尤其是特应性皮炎和银屑病)的免疫治疗,近年来取得了令人瞩目的进展。这些进展也同样成为本届年会的热点之一。
局部免疫调节剂治疗特应性皮炎
局部免疫调节治疗(尤其是非激素治疗)的最大进展莫过于外用大环内酯类免疫调节剂(钙调神经磷酸酶抑制剂)。

外用钙调神经磷酸酶抑制剂的主要作用机制包括:①进入细胞后与其受体蛋白结合形成复合物,再与细胞内的钙调神经磷酸酶发生高亲和性结合并抑制其活性,从而抑制其诱导的活化T细胞核因子(NFAT)去磷酸化,阻止NFAT转位到核内与白介素2(IL-2)基因增强子结合,降低IL-2基因转录,减少IL-2的分泌,从而抑制T细胞增殖、活化;②抑制IL-3、IL-4、IL-5和肿瘤坏死因子α(TNF-α)基因的转录;③抑制皮肤中肥大细胞和抗原呈递细胞的功能和活性,下调高亲和性IgE受体的表达;④通过影响角质形成细胞而促进黑素细胞和黑素母细胞的生长,并且创造有利于黑素细胞迁移的环境。

外用钙调神经磷酸酶抑制剂的主要适应证为中重度特应性皮炎。目前,特应性皮炎发病率呈上升趋势,虽然外用糖皮质激素制剂短期有效,但这类药物长期使用可产生局部或全身性不良反应,且停药后病情可能反复,因而迫切需要一种更加有效且耐受性良好的治疗办法。外用钙调神经磷酸酶抑制剂的诞生为广大患者带来了新的希望。这类药物非常安全,可用于全身任何部位,并且长期使用不会产生皮肤萎缩等局部不良反应,也不会产生下丘脑—垂体—肾上腺素轴抑制、儿童生长缓慢等全身性不良反应。总之,这类药物具有外用糖皮质激素制剂的治疗作用,但不会产生外用糖皮质激素制剂的可能不良反应,不失为皮肤科临床用药中的一个新选择以及外用糖皮质激素制剂的一类良好的替代药。同时,这类药物也可以与外用糖皮质激素制剂联合应用或序贯使用,以发挥协同作用或将各自的不良反应减至最小,故应用前景广阔。这类药物的潜在治疗优势(如对银屑病、口腔扁平苔藓、坏疽性脓皮病、激素依赖性皮炎和白癜风等疾病的作用)和药物不良反应仍需要大样本临床试验加以验证。
生物制剂治疗银屑病
利用生物工程技术开发新药是当前医药界的一个热点。自1998年至今,已有十余种生物工程药物上市。代表性药物有TNF-α拮抗剂,其通过特异性地与TNF-α受体结合,阻断TNF-α与细胞表面TNFα受体的相互作用来发挥作用,主要适应证为银屑病性关节炎和类风湿性关节炎等,可减轻炎症,缓解疼痛。此外,人源化抗CD4、CD11a、CD25单克隆抗体也可用于中重度银屑病的治疗。
近来,随着对银屑病免疫发病机制研究的日益深入,国外涌现出大量将上述生物制剂应用于其他药物治疗无效或无法耐受的中重度银屑病患者的资料,表明上述药物在临床实践中已取得了令人鼓舞的疗效。
国内目前也已开始在临床使用这些药物。合理选择和正确应用这些生物制剂是目前临床医师们十分关心的问题。与传统治疗药物相比,生物制剂虽有疗效好、无明显器官毒性等优点,但停药后有可能出现反跳,而且就疗效价格比来说,昂贵的价格可能在很大程度上限制了其在临床的广泛应用。此外,由于对各种细胞因子生物学行为的了解还很有限,上述药物(尤其是TNF-α拮抗剂)存在着致感染、肿瘤和脱髓鞘病等危险,甚至还有报告称可能激发银屑病。目前尚不清楚长期使用这类药物对机体免疫系统负面影响的程度和范围,其安全性尚待长期观察。但毋庸置疑的是,上述生物制剂选择性高,针对性强,疗效确切,代表了银屑病治疗的方向。